睪丸生殖細胞瘤（Testicular germ cell tumors，TGCTs）是14-44歲男性中最常見的惡性實體瘤之一, 約占到所有睪丸腫瘤的95%。TGCTs根據(jù)不同來源可以分為精原細胞瘤（seminoma）和非精原細胞瘤，精原細胞瘤約占TGCTs的60%以上，是常見的類型。目前，已有研究認為seminoma是原始生殖細胞（PGC）向前精原細胞發(fā)育過程中出現(xiàn)異常而產(chǎn)生。原始生殖細胞是人類生殖細胞的唯一起源，在雄性中胚胎發(fā)育至13周左右時，原始生殖細胞進入有絲分裂抑制階段，分化為前精原細胞。一些多能性相關(guān)基因如OCT4、NANOG、TFAP2C等的表達被抑制，在此后的生殖細胞中不再表達。而在seminoma中，TFAP2C 等多能性基因作為seminoma的marker基因在成年睪丸中仍然高表達。然而，TFAP2C等在seminoma中的作用尚不清楚，對seminoma的分子特性及腫瘤微環(huán)境缺乏了解。

近日，中國科學(xué)院動物研究所研究員郭靖濤與合作者在線發(fā)表了最新研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了seminoma腫瘤細胞與PGC的相似性，揭示了轉(zhuǎn)錄因子TFAP2C直接調(diào)控腫瘤細胞遷移和侵襲，并探究了腫瘤微環(huán)境對seminoma的影響。

該研究對來自患者的精原細胞瘤樣本進行單細胞測序。為探究seminoma腫瘤細胞與正常生殖細胞之間的關(guān)系，研究將腫瘤細胞與各個階段生殖細胞進行比較，包括PGCs、胚胎期生殖細胞（state f0）和不同階段成年生殖細胞。研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄水平上，seminoma腫瘤細胞與PGCs具有更相似的基因表達模式，且擁有共享的基因表達，其中包括在PGCs中編碼具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子的基因TFAP2C、POU5F1、NANOG 和 SOX17。這些基因的表達模式在空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中得到了驗證。

該研究探討了這些異常表達的基因在seminoma腫瘤細胞中的作用。利用單細胞染色質(zhì)可及性測序技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)TFAP2C的結(jié)合motif在seminoma腫瘤細胞中顯著富集，說明TFAP2C作為轉(zhuǎn)錄因子參與seminoma的發(fā)生發(fā)展。為了進一步驗證，研究在seminoma細胞系中敲降了TFAP2C的表達，發(fā)現(xiàn)敲降后大量基因出現(xiàn)下調(diào)，且腫瘤細胞的遷移和侵襲能力顯著降低。結(jié)合CUT&Tag（Cleavage Under Targets and Tagmentation）測序，研究得到了TFAP2C直接調(diào)控的346個基因，這些基因主要富集在細胞遷移和細胞粘連等通路，結(jié)合體外功能試驗，表明TFAP2C直接調(diào)控seminoma腫瘤細胞的遷移和侵襲，促進腫瘤進展。

通過對腫瘤免疫微環(huán)境的分析，研究人員鑒定了15個免疫細胞亞型，發(fā)現(xiàn)seminoma的微環(huán)境處于免疫抑制的狀態(tài)，且不同功能狀態(tài)的免疫細胞的空間分布具有異質(zhì)性。巨噬細胞主要富集在腫瘤的邊緣部分，研究發(fā)現(xiàn)seminoma中的巨噬細胞高表達MMP9，該基因是胞外基質(zhì)降解的主要參與者。同時在腫瘤中對MMP9起激活作用的CTSK在巨噬細胞中也顯著富集。因此，研究人員推測或許seminoma中的巨噬細胞可以通過分泌MMP9和CTSK來促進生精小管的破裂，從而幫助腫瘤細胞向外侵襲。通過分析微環(huán)境中的細胞互作，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞主要通過分泌MIF (macrophage migration inhibitory factor) 作用于周圍環(huán)境，促進腫瘤進展。

這項研究利用多組學(xué)測序技術(shù)，首次對seminoma進行系統(tǒng)分析，揭示seminoma腫瘤細胞的分子特性和腫瘤微環(huán)境，為seminoma的來源和探究靶向治療提供了更加充足的數(shù)據(jù)支持，也為生殖細胞的發(fā)育提供了更多視角。

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