2.2 延遲神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元及髓鞘逐漸丟失所致的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的疾病，主要包括阿爾茨海默氏癥(AD)、多發(fā)性硬化癥(MS)、肌肉萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病(PD)等。隨著社會(huì)老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率逐年升高，且患病年齡逐漸年輕化，給個(gè)人和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力。多個(gè)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適量飲用葡萄酒可以延遲某些神經(jīng)退行性疾病的病情進(jìn)展。

2.2.1 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一。以進(jìn)行性和不可逆的記憶缺失、認(rèn)知惡化和人格改變等為特征，多發(fā)生于65歲以上的老年人。流行病學(xué)和臨床前研究均已發(fā)現(xiàn)適量飲用紅酒可以延緩AD進(jìn)展，降低AD的發(fā)病率。

一項(xiàng)被稱為PAQUID(Personnes Agees Quid)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每天喝三到四杯葡萄酒的人，三年后患AD的幾率比少飲或不飲葡萄酒的人降低了80%。調(diào)整年齡、性別、教育程度、職業(yè)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination, MMSE)等這些可能的混雜因素后，葡萄酒的保護(hù)作用仍然很顯著。另有研究發(fā)現(xiàn)飲用葡萄酒對(duì)AD保護(hù)作用強(qiáng)于啤酒和烈酒。研究者認(rèn)為原因之一是葡萄酒，特別是紅葡萄酒中的多酚類活性物質(zhì)能夠使體內(nèi)抗氧化活力增加。而荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，中年受試者飲用紅葡萄酒而不是其他類的酒精飲料，與認(rèn)知能力減退進(jìn)程呈負(fù)性關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)支持了紅酒中非醇類活性成分對(duì)認(rèn)知功能有益的理論。

AD以β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)異常沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理特征。β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說和Tau異常磷酸化是當(dāng)前較為公認(rèn)的經(jīng)典的AD發(fā)病機(jī)制學(xué)說。使用Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)比不同葡萄品種釀造的葡萄酒對(duì)AD影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，攝入適量赤霞珠或圓葉葡萄釀造的紅葡萄酒，均可以顯著改善Tg2576小鼠空間記憶的損傷和Aβ的沉積。進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示赤霞珠紅葡萄酒是通過減少Aβ淀粉蛋白裂解酶α-分泌酶的活性而抑制Aβ的產(chǎn)生來發(fā)揮保護(hù)作用。與赤霞珠紅葡萄酒作用機(jī)制不同，圓葉葡萄紅葡萄酒可通過阻止寡聚態(tài)Aβ向促進(jìn)認(rèn)知功能減退級(jí)聯(lián)反應(yīng)開始的可溶性高分子量Aβ寡聚體轉(zhuǎn)變來發(fā)揮其保護(hù)作用。紅葡萄酒的抗AD作用主要是因?yàn)榫浦谢钚猿煞郑貏e是多酚類活性成分在起作用。

而不同品種的釀酒葡萄中活性成分的種類和含量并不相同，這可能是作用機(jī)制不一致的原因。Ho等人對(duì)赤霞珠紅葡萄酒多酚類的活性進(jìn)行了深入的研究。飲用赤霞珠紅葡萄酒后，紅葡萄酒中腦靶向的多酚代謝產(chǎn)物槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能顯著減少Tg2576小鼠神經(jīng)元中Aβ的產(chǎn)生，干擾Aβ1-40和 Aβ1-42之間的相互作用，從而抑制具有神經(jīng)毒性的寡聚體Aβ的形成。槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸也能明顯改善海馬結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)突觸傳遞和LTP的減少，其機(jī)制可能是通過激活c-Jun N末端激酶和絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。這說明槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能同時(shí)調(diào)節(jié)多種獨(dú)立的AD改善機(jī)制。而葡萄酒對(duì)tau蛋白影響的研究還未受廣泛關(guān)注。Gueroux等研究了紅葡萄酒多酚類成分對(duì)Tau蛋白的影響。選擇具有黃烷-3-醇結(jié)構(gòu)的10種代表性多酚成分，研究發(fā)現(xiàn)這些多酚成分可以通過與Tau蛋白中富含脯氨酸的區(qū)域結(jié)合，保護(hù)Tau蛋白免受失控激酶攻擊進(jìn)而導(dǎo)致的微管結(jié)構(gòu)紊亂，后繼出現(xiàn)細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。

除了經(jīng)典的Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化學(xué)說之外，雌激素對(duì)AD的改善作用正逐漸受到重視。作為內(nèi)源性甾體類激素，雌激素的基本生理功能包括調(diào)節(jié)生殖、機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。除此之外，還可以通過血腦屏障集中于腦組織中的不同部位發(fā)揮保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，如降低或延緩神經(jīng)退行性疾病，降低老年性或血管性癡呆等多種中樞疾病的發(fā)病率或改善其預(yù)后。一項(xiàng)大鼠攝入8周紅葡萄酒的研究發(fā)現(xiàn)，紅葡萄酒可以增加雌激素合成限速酶-芳香化酶的mRNA和蛋白表達(dá)，并提高其活性。通過與攝入乙醇溶液對(duì)照組比較，作者認(rèn)為是紅葡萄酒中的多酚類成分，兒茶素、表兒茶素、原花青素提取物和原花青素FI和FII發(fā)揮了此作用。

2.2.2 肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種致死性麻痹性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為大腦皮層、腦干和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸喪失。使用三月齡即可出現(xiàn)ALS癥狀的mSOD-1G93A的轉(zhuǎn)基因小鼠，在飲用水中加入凍干紅葡萄酒使小鼠自由飲用。與對(duì)照組相比，凍干紅葡萄酒顯著延長(zhǎng)了6%的生存率[39]。因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)證實(shí)凍干紅葡萄酒對(duì)原代大鼠小腦顆粒神經(jīng)元caspase-3活性有顯著抑制作用，所以推測(cè)凍干紅葡萄酒對(duì)mSOD-1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是由于抑制caspase-3的活性[39]。Srinivasan等分析了紅葡萄酒中普遍存在白藜蘆醇對(duì)mSOD-1G93A的基因突變小鼠的影響。采用分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)揭示白藜蘆醇展現(xiàn)出與mSOD1強(qiáng)烈的親和能力，使突變蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生改變。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示了白藜蘆醇可抑制基因突變形成。提示白藜蘆醇可以作為一個(gè)潛在的ALS抑制劑[40]。

2.2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)是一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的炎癥性自身免疫性疾病。葡萄酒與MS之間關(guān)系的研究尚未引起人們的重視，關(guān)于此方面的研究也并不多見。幾項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示飲用葡萄酒與MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。其中一項(xiàng)關(guān)于1372名MS患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MS復(fù)發(fā)組中有規(guī)律飲用葡萄酒的患者M(jìn)S嚴(yán)重程度(擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分=6)比從不飲用者輕。另一項(xiàng)對(duì)923名MS患者過去一年飲酒習(xí)慣的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一周飲用超過3杯紅葡萄酒的MS患者的患病嚴(yán)重程度比不飲酒者低，但T2高信號(hào)病灶體積(T2LV)卻增加。

但另外兩項(xiàng)對(duì)1980～2004年30～55歲婦女及1991～2005年24～42歲婦女隨訪研究中，卻發(fā)現(xiàn)飲用葡萄酒與MS危險(xiǎn)性無關(guān)。而使用MS常見模型-自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，給予白葡萄汁多酚提取物(主要含有黃酮醇類、黃烷醇類、對(duì)羥基肉桂酸乙酯類、白藜蘆醇類、酚酸類、二氫黃酮醇、二氫查耳酮類、黃烷酮類、黃酮類等成分)改善了MS典型的臨床體征、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和脫髓鞘等組織學(xué)評(píng)分。特別是白葡萄汁多酚提取物改善了炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的主要標(biāo)志物：如TNF-α、iNOS、硝基酪氨酸、PARP、Foxp3、Bcl-2、caspase 3和DNA片段化的表達(dá)，同時(shí)沒有顯示出明顯毒性。研究結(jié)果提示白葡萄汁多酚提取物可以通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激途徑和細(xì)胞凋亡來產(chǎn)生改善MS的作用。

對(duì)于葡萄酒與MS關(guān)系的研究結(jié)果不一致的可能原因與調(diào)查對(duì)象、調(diào)查方法、調(diào)查持續(xù)時(shí)間、葡萄種類等的不同有關(guān)，值得繼續(xù)深入研究。

2.2.4 帕金森癥

帕金森癥(Parkinson′s disease, PD)是一種常見于老年人群的中樞神經(jīng)退行性疾病，臨床上會(huì)出現(xiàn)震顫，肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)不穩(wěn)等表征。主要病理表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生進(jìn)行性變性缺失。

盡管有研究認(rèn)為包括紅葡萄酒在內(nèi)的食物攝取可以抑制PD的進(jìn)程,但多數(shù)采用不同評(píng)價(jià)方法的流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攝入紅酒似乎與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無關(guān)聯(lián)。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，在PD模型動(dòng)物-PINK1B9突變黑腹果蠅的每日食物中添加葡萄酒釀造后剩下的葡萄皮提取物(GSE),可以修復(fù)果蠅線粒體結(jié)構(gòu)的損傷，改善間接果蠅飛行肌(IFM)功能，并延長(zhǎng)壽命。GSE改善PD的機(jī)制與激活自噬有關(guān)。預(yù)先給予存在于葡萄酒中的黃酮醇類成分Morin能夠改善MPTP致小鼠PD模型中的運(yùn)動(dòng)功能紊亂，黒質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)的丟失和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)Morin能夠抑制MPP+介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生、提高線粒體膜電位和降低MPP+介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和NF-κB的核轉(zhuǎn)位。多巴胺能神經(jīng)中α-突觸核蛋白纖維的聚集被認(rèn)為是PD發(fā)病的關(guān)鍵因素。葡萄酒中存在的芪類化合物白皮衫醇抑制了PC12細(xì)胞中α-突觸核蛋白纖維的聚集并解聚已經(jīng)形成的突觸核蛋白纖維。另外，釀酒葡萄中的白藜蘆醇、原花青素、花青素和楊梅酮可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而保護(hù)多巴胺神經(jīng)，調(diào)節(jié)MAOI-A和MAOI-B,抑制α-突觸核蛋白纖維聚集等機(jī)制來改善PD。紅葡萄酒和葡萄中存在白藜蘆醇被證實(shí)具有改善MPTP導(dǎo)致的酪氨酸羥化酶和多巴胺神經(jīng)的丟失，運(yùn)動(dòng)行為的損傷。其機(jī)制與激活SIRT1、LC3去乙?；閷?dǎo)α-突觸核蛋白纖自噬性降解有關(guān)。除此之外，抑制氧化應(yīng)激,抑制炎癥反應(yīng),抗紋狀體細(xì)胞凋亡等也是白藜蘆醇改善PD的機(jī)制。

目前紅葡萄酒與PD發(fā)病關(guān)系的臨床研究尚未得到完全一致的結(jié)論，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍然缺乏葡萄酒改善PD癥狀的直接證據(jù)，需要繼續(xù)深入研究。

2.3 抗缺血性中風(fēng)

流行病學(xué)研究表明，源于紅葡萄酒的多酚類成分因具有阻止血小板聚集、抗氧化和清除自由基特性而能降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，紅酒多酚還能夠通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮一氧化氮的生成引發(fā)血管擴(kuò)張。由此提出也可以保護(hù)中樞免受缺血性損傷。

雄性Wistar大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞90 min后給予紅葡萄酒多酚。再灌注24 h后，采用腦微透析技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)紅葡萄酒多酚能減少興奮性氨基酸-谷氨酸，天門冬氨酸和?；撬崴降漠惓Ｉ?。同時(shí)在大腦中動(dòng)脈阻塞和再灌注的早期階段紅葡萄酒多酚增加了自由基清除劑-抗壞血酸和尿酸的水平，在再灌注階段升高葡萄糖濃度而降低乳酸鹽濃度。紅葡萄酒多酚還能改善大腦中動(dòng)脈阻塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠的腦血流量。提示紅葡萄酒多酚通過抑制腦興奮性毒性、釋放自由基清除劑、抗氧化應(yīng)激和改善腦能量代謝來保護(hù)免受缺血性損傷。另一項(xiàng)長(zhǎng)期給予紅葡萄酒多酚的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠飲用水中加入紅葡萄酒多酚1周后，紅葡萄酒多酚完全阻止了MCAO模型大鼠腦中興奮性氨基酸的爆發(fā)性釋放，減少腦梗死體積，顯著提高缺血和再灌注期間大鼠大腦血流量，降低大鼠腦中能量代謝物如葡萄糖和乳酸鹽的基礎(chǔ)濃度。其機(jī)制是源于紅葡萄酒多酚擴(kuò)張血管，擴(kuò)大動(dòng)脈血管內(nèi)徑的作用。蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，紅酒多酚可調(diào)節(jié)參與維持神經(jīng)元直徑和軸突形成、保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激和能量代謝的蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)無論長(zhǎng)期攝入還是急性攝入，紅葡萄酒多酚都具有改善大腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的作用。

2.4 改善腦中毒性損傷

近年來，過量攝入乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)毒性及其發(fā)生機(jī)制引起了越來越多的關(guān)注。研究表明，乙醇暴露可導(dǎo)致神經(jīng)元變性及死亡，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化性損傷和功能破壞。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同腦區(qū)相應(yīng)地導(dǎo)致多種乙醇相關(guān)疾病的發(fā)生。研究已證實(shí)，葡萄酒特別是紅葡萄酒中雖然含有乙醇，但是因?yàn)橐埠芯哂锌寡趸钚缘亩喾宇愇镔|(zhì)，使葡萄酒對(duì)過量攝入乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)毒性產(chǎn)生了保護(hù)作用。

長(zhǎng)期過量攝入乙醇可使海馬的神經(jīng)生化、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能的損傷。6月齡大鼠以乙醇溶液為唯一液體攝入源，起始濃度5%(體積分?jǐn)?shù)),每日遞增1%,兩周后乙醇溶液濃度遞增至20%。研究發(fā)現(xiàn)乙醇溶液的攝入使大鼠海馬神經(jīng)元出現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，腦中氧化應(yīng)激產(chǎn)物的堆積使神經(jīng)元和突觸破壞，導(dǎo)致水迷宮實(shí)驗(yàn)中大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降。而飲用紅葡萄酒(乙醇含量調(diào)整為20%)的大鼠海馬中脂質(zhì)過氧化水平降低，還原型谷胱甘肽水平增加，抗氧化酶活力提高，同時(shí)海馬CA1和CA3錐體神經(jīng)元脂褐素沉積減輕。此外，水迷宮實(shí)驗(yàn)中大鼠學(xué)習(xí)速度和記憶能力顯著快于乙醇組。

該研究提示，長(zhǎng)期攝入紅葡萄酒與單純攝入同等體積濃度的乙醇相比，可改善大鼠腦中氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕自由基對(duì)神經(jīng)元的攻擊，進(jìn)而改善乙醇導(dǎo)致的海馬依賴性空間辨別學(xué)習(xí)記憶能力的損傷。經(jīng)HPLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)用的紅葡萄酒中含有兒茶素((+)-Catechin: 0.026 g·L^-1)、表兒茶素((-)-Epicatechin: 0.009 g·L^-1)、低聚原花青素(B1:0.104 g·L^-1；B2:0.027 g·L^-1；B4:0.012 g·L^-1；C1:0.003 g·L^-1；B2-gallate: 0.012 g·L^-1)、總兒茶素和低聚原花青素(0.193 g·L^-1)、高聚原花青素(1.530 g·L^-1)和總花色苷(0.648 g·L^-1)等抗氧化活性強(qiáng)的多酚類物質(zhì)。因此，雖然兩組大鼠均長(zhǎng)期攝入了同等體積濃度的乙醇，正是由于紅葡萄酒中的這些多酚類活性物質(zhì)的存在，使紅葡萄酒產(chǎn)生了保護(hù)腦中抗氧化系統(tǒng)，阻止了自由基對(duì)神經(jīng)元的破壞的作用。

除了多酚類物質(zhì)，葡萄酒中的其它成分也會(huì)對(duì)葡萄酒的活性產(chǎn)生影響。在對(duì)比紅葡萄酒和波特酒(甜型加強(qiáng)葡萄酒)對(duì)海馬齒狀回影響作用強(qiáng)弱時(shí)發(fā)現(xiàn)，6月齡Wistar大鼠單獨(dú)攝入乙醇(體積分?jǐn)?shù)為20%)溶液和加入葡萄糖(波特酒中相等熱量的葡萄糖)的乙醇溶液(體積分?jǐn)?shù)為乙醇20%)6個(gè)月后，大鼠海馬齒狀回門神經(jīng)數(shù)量明顯減少，而攝入紅葡萄酒明顯改善了乙醇導(dǎo)致的齒狀回門神經(jīng)數(shù)量的丟失。波特酒中含有和紅葡萄酒大致相同數(shù)量的多酚類活性物質(zhì)，應(yīng)該具有同樣的抗氧化活性，但是波特酒卻沒有體現(xiàn)出這樣的改善作用。其原因在于波特酒獨(dú)特釀造工藝使酒中含有促氧化作用的高含量的糖，這可能是導(dǎo)致波特酒沒有體現(xiàn)出改善作用的原因。

3 結(jié)論與展望

葡萄酒對(duì)人體作用廣泛而復(fù)雜，隨著對(duì)葡萄酒研究的深入，葡萄酒的多種保健功效，特別是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用不斷被揭示，機(jī)制研究也取得了一定的進(jìn)展。研究證實(shí)葡萄酒可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抑制腦內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷，對(duì)神經(jīng)退行性疾病、腦血管性疾病、腦中毒性損傷等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有改善和延緩作用。這與葡萄酒中多種成分，特別是多酚類活性成分的存在有關(guān)，這也是葡萄酒中所含各種物質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。隨著今后研究的不斷展開，對(duì)葡萄酒中活性物質(zhì)、葡萄酒中活性成分與乙醇的協(xié)同效應(yīng)、葡萄酒在體內(nèi)代謝成分、代謝途徑和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)將更加深入，人們對(duì)葡萄酒保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)也會(huì)更加全面。

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