三氯蔗糖（sucralose，TGS），化學(xué)名為4，1’，6’-三氯-4，1’，6'-三脫氧半乳型蔗糖，別名蔗糖素，是由著名的甜味劑公司Tate&Lyle公司在1976年合成的-一種甜味劑。甜度是蔗糖的600倍，這種甜味劑具有無(wú)能量，甜度高，甜味純正，高度安全等特點(diǎn)，可供糖尿病人、肥胖病人和老年人食用。因而三氯蔗糖是目前最優(yōu)秀的功能性甜味劑之一。三氯蔗糖的合成方法主要有全基團(tuán)保護(hù)法、酶一化學(xué)法和單基團(tuán)保護(hù)法，全基團(tuán)保護(hù)法合成路線長(zhǎng)、成本很高；酶一化學(xué)法投資成本高，產(chǎn)物分離困難；單基團(tuán)保護(hù)法合成路線較短，產(chǎn)率較高。因此單基團(tuán)保護(hù)法是工業(yè)化的首選方法。

在單基因保護(hù)法中，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯是合成三氯蔗糖的最重要中間體。它的合成主要通過(guò)蔗糖-6-苯甲酸酯與氯化試劑反應(yīng)得：到目前國(guó)內(nèi)主要采用高溫反應(yīng)（100℃以上）合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯。本文探討了反應(yīng)物的投料比、反應(yīng)溫度、助溶劑、反應(yīng)時(shí)間對(duì)氯化反應(yīng)制備三氯蔗糖-6-苯甲酸酯結(jié)果的影響，對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的合成條件進(jìn)行了相關(guān)的研究，得到一種低溫（100℃以下）合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的方法。

一、實(shí)驗(yàn)部分

1、實(shí)驗(yàn)儀器和藥品

（1）實(shí)驗(yàn)儀器

85-1B型攪拌器：鞏義市予華儀器有限公司；低溫冷卻反應(yīng)浴槽：上海霄漢實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司；循環(huán)水式真空泵：鞏義市予華儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海亞榮生化儀器廠。

（2）藥品

DMF，氯化亞砜，DMAc，NaOH，HCl等，均為工業(yè)品。

2、實(shí)驗(yàn)方法

在裝有冷凝器、溫度計(jì)的1L三口燒瓶中加入440mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）和9mol/L的vilsmeier試劑，將其放入低溫冷卻反應(yīng)浴槽中，冷卻到0℃以下，緩慢滴加200g的DMF中的蔗糖-6-苯甲酸酯（30%wt）儲(chǔ)備溶液。滴加完畢后緩慢升到室溫，保持室溫反應(yīng)30min，然后在30min升到70℃，保持70℃反應(yīng)lh，加入40mLN，N-二甲基乙酰胺（DMAc），接著，在1h升到100℃，保持100℃反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，將混合液用冰水浴冷卻至10℃以下，加入30%NaOH溶液，將pH調(diào)至9.0，最后用稀鹽酸溶液中和至中性，過(guò)濾。再使用乙酸乙酯萃取，加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液濃縮，得到淡黃色濃縮液，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，得率68%。

二、結(jié)果與討論

1、最高反應(yīng)溫度對(duì)蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反應(yīng)的影響

固定投料比、反應(yīng)時(shí)間、助溶劑、猝滅條件不變的情況下，僅改變最高反應(yīng)溫度，使原料分別在80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃下反應(yīng)，將所得的三氯蔗糖-6-苯甲酸酯進(jìn)行檢測(cè)，得率如圖1所示。

由圖1可以看出反應(yīng)溫度越低，未反應(yīng)完全的二氯代物越多，當(dāng)反應(yīng)溫度超過(guò)100℃后，二氯代物基本反應(yīng)完全，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯產(chǎn)率達(dá)到頂峰。當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率逐漸降低。這是由于溫度越高，反應(yīng)越容易碳化，并有焦油出現(xiàn)。

2、反應(yīng)時(shí)間對(duì)蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反應(yīng)的影響

固定投料比、反應(yīng)溫度、助溶劑、猝滅條件不變的情況下，讓原料在100℃上分別反應(yīng)6h～16h。將所得的三氯蔗糖-6-苯甲酸酯進(jìn)行檢測(cè)，得率如圖2所示。

由圖2可以看出反應(yīng)時(shí)間在11h前，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率和時(shí)間成正比，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率越高，在11h時(shí)達(dá)到最高得率。在11h～13h時(shí)基本穩(wěn)定。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)13h時(shí)，三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率開(kāi)始下降。這是由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，生成的三氯蔗糖-6苯甲酸酯中間體開(kāi)始降解成其他物質(zhì)，并且有-些開(kāi)始碳化。

3、投料比對(duì)蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反應(yīng)的影響

在氯代反應(yīng)過(guò)程中，使用氯化亞砜為氯代劑時(shí)，氯代效率較低，因此在反應(yīng)前合成vilsmeier試劑作為氯代試劑。vilsmeier試劑在一定條件下對(duì)氯代蔗糖-6-苯甲酸酯上的6’、4、1’羥基具有高選擇性。在反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、助溶劑、猝滅條件相同的條件下，選擇蔗糖-6-苯甲酸酯與vilsmeier試劑物質(zhì)的量的投料比為1∶3～1∶11。觀察投料比對(duì)氯代反應(yīng)的影響。

從理論上說(shuō)，氯代蔗糖-6-苯甲酸酯制備三氯蔗糖-6-苯甲酸酯是需要氯代三個(gè)位置上的羥基，所以1.0mol的蔗糖-6-苯甲酸酯只需要3.0mol的vilsmeier試劑參與反應(yīng)。但實(shí)際上，蔗糖-6-苯甲酸酯的7個(gè)羥基都需要與vilsmeier試劑反應(yīng)，生成蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯鹽。當(dāng)蔗糖-6-苯甲酸酯：vilsmeier試劑物質(zhì)的量的投料比為1∶3或1∶5時(shí)，vilsmeier試劑不足以將7個(gè)羥基全部反應(yīng)得到蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯鹽，部分羥基外露，因此高溫反應(yīng)時(shí)碳化嚴(yán)重，導(dǎo)致產(chǎn)率很低。而當(dāng)蔗糖-6-苯甲酸酯與vilsmeier試劑物質(zhì)的量投料比為1∶7時(shí)，理論上7mol的vilsmeier試劑足夠?qū)?個(gè)羥基全部反應(yīng)得到蔗糖-6-苯甲酸酯-0-烷基氯鹽。但是實(shí)際上反應(yīng)體系內(nèi)會(huì)含有少量的水分，vilsmeier試劑會(huì)先于水反應(yīng)，而且蔗糖-6-苯甲酸酯內(nèi)也含量少量的蔗糖，蔗糖也會(huì)與一定量的vilsmeier試劑反應(yīng)。因此7當(dāng)量的vilsmeier仍不足以將7個(gè)羥基完全反應(yīng)。當(dāng)蔗糖-6-苯甲酸酯與vilsmeier試劑物質(zhì)的量的投料比為1∶11時(shí)，由于vilsmeier試劑過(guò)量，高溫反應(yīng)時(shí)會(huì)形成聚糖類(lèi)的物質(zhì)，產(chǎn)生焦油。當(dāng)蔗糖-6-苯甲酸酯與vilsmeier試劑物質(zhì)的量的投料比為1∶9時(shí)。反應(yīng)碳化程度一般，且無(wú)焦油產(chǎn)生，得率較高，可達(dá)68%。因此選用物質(zhì)的量投料比為1∶9。

4、助溶劑DMAc對(duì)蔗糖-6-苯甲酸酯氯代反應(yīng)的影響

因?yàn)檎崽?6-苯甲酸酯的七個(gè)羥基活性不同，與vilsmeier反應(yīng)時(shí)7個(gè)羥基差異較大，通過(guò)加入輔助溶劑能有助于提高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的得率。通過(guò)固定投料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、猝滅條件不變的情況下，讓原料在V（DMAc）∶V（DMF）=1∶2～1∶10和不加入DMAc的條件下反應(yīng)。由于助溶劑會(huì)與vilsmeier試劑反應(yīng)，消耗掉一部分氯化劑，因此選擇在最高溫度反應(yīng)時(shí)加入助溶劑。得到的結(jié)果如表2所示。

從表2可以看出，加入DMAc均能提高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率，當(dāng)V（DMAc）∶V（DMF）=1∶5時(shí)，可以得到最高三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率可達(dá)68%。

三、結(jié)論

以蔗糖-6-苯甲酸酯為原料，以vismeier試劑為氯化劑，合成三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，確定最佳反應(yīng)條件為：以N，N-二甲基乙酰胺為助溶劑，體積比為V（DMF）：V（DMAc）=5∶1，n（vilsmeier）：n（蔗糖-6-苯甲酸酯）=9∶1，反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間11h。在此條件下三氯蔗糖-6-苯甲酸酯得率可達(dá)到68%。該方法具有良好的重復(fù)性，可滿(mǎn)足工業(yè)化的需求。

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